Una innovadora línea de investigación del Grupo de Investigación en Genómica del Barcelonaßeta Brain Research Center, perteneciente a la Fundación Pasqual Maragall, se centra en la creación de organoides cerebrales, comúnmente denominados “minicerebros”.
Estos organoides, elaborados a partir de células madre, permiten simular el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y examinar en profundidad los factores que influyen en su aparición y evolución. La Dra. Laura García González lidera esta investigación, guiándonos a través del intrigante mundo de los organoides cerebrales.
Definición y características de los organoides cerebrales
Los organoides cerebrales son estructuras tridimensionales formadas por células que replican características del cerebro humano. Se generan a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y reproducen ciertos aspectos celulares, estructurales y funcionales del tejido cerebral. En años recientes, se han desarrollado métodos para crear in vitro diversas subestructuras del cerebro, como el prosencéfalo, hipocampo y mesencéfalo. Estos modelos han sido utilizados para investigar trastornos neurológicos como la microcefalia o el autismo, así como enfermedades neurodegenerativas, incluyendo el Alzheimer y el Parkinson.
La creación de organoides cerebrales inicia con células madre pluripotentes, que pueden ser embrionarias o iPSC. Estas últimas se obtienen reprogramando células adultas —generalmente fibroblastos o células sanguíneas— para recuperar su capacidad de diferenciarse en cualquier tipo celular. Una vez obtenidas las iPSCs, se agrupan tridimensionalmente en matrices extracelulares donde se les suministran factores químicos y nutrientes que fomentan su diferenciación hacia progenitores neuronales. Con el paso de semanas o meses, estos progenitores evolucionan hacia neuronas y células gliales, formando redes neuronales funcionales.
Estructura y función de los minicerebros
Los organoides cerebrales recapitulan la organización celular del cerebro humano, incluyendo neuronas excitatorias e inhibitorias, astrocitos y oligodendrocitos. Además, desarrollan estructuras corticales organizadas en capas. Este modelo permite investigar procesos como la migración neuronal y la formación de sinapsis, cruciales para la comunicación entre neuronas y el aumento de la conectividad cerebral.
Un aspecto distintivo es que estos organoides se generan a partir de iPSC reprogramadas desde células somáticas de individuos con Alzheimer o donantes sanos. Esto garantiza que mantengan el fondo genético original del donante, permitiendo estudiar alteraciones genéticas vinculadas a enfermedades neurológicas. Aunque los modelos animales han sido esenciales para comprender los mecanismos fisiopatológicos del Alzheimer, presentan limitaciones significativas; por ejemplo, los ratones no desarrollan espontáneamente un fenotipo relacionado con esta enfermedad durante el envejecimiento.
Aportaciones en la investigación sobre Alzheimer
En sus primeros intentos por desarrollar un modelo tridimensional para estudiar el Alzheimer, investigadores utilizaron células humanas modificadas genéticamente para aumentar la expresión de proteínas mutantes como APP y presenilina 1. Esto resultó en un incremento significativo en depósitos extracelulares de beta-amiloide y una mayor fosforilación de tau —dos elementos clave en las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
A medida que avanzaba la investigación, otros grupos lograron crear un modelo más fisiológico utilizando células pluripotentes derivadas de personas con Alzheimer familiar y del sindrome de Down. En estos organoides se observaron características patológicas similares a las placas amiloides y ovillos neurofibrilares típicos del Alzheimer.
Límites éticos y técnicos en la investigación con organoides
A pesar del avance representado por los organoides cerebrales en la investigación neurológica, existen limitaciones técnicas significativas. Uno de los principales desafíos es la falta de vasculatura en estos modelos, lo cual dificulta el suministro adecuado de nutrientes y oxígeno a las partes internas del organoide. Esta deficiencia no solo impide una maduración óptima de las neuronas sino que también aumenta la muerte celular en capas profundas.
Aún más relevante es que los organoides carecen de microglía, dado que estas no provienen de la misma capa embrionaria que las células progenitoras neurales. Actualmente, varios grupos están trabajando para recrear un sistema vascular mediante cocultivos con células madre endoteliales y mesenquimatosas.
Pensando en el futuro: oportunidades y desafíos éticos
Aunque aún no hay evidencia concreta sobre si los organoides pueden ser conscientes, es esencial anticipar posibles desafíos éticos relacionados con su uso. Esto incluye cuestiones sobre el consentimiento requerido para donantes de tejido así como regulaciones sobre su aplicación en medicina personalizada.
No cabe duda que los organoides cerebrales tienen un futuro prometedor en diversas áreas biomédicas, especialmente en medicina personalizada e investigación farmacológica sin necesidad de ensayos con animales. A medida que avanza esta tecnología, será crucial establecer marcos regulatorios adecuados para abordar las implicaciones éticas emergentes.
Referencias
- Lancaster MA et al., Cerebral organoids model human brain development and microcephaly. Nature. 2013 Sep 19;501(7467):373-9.
- Choi SH et al., A three-dimensional human neural cell culture model of Alzheimer’s disease. Nature. 2014 Nov 13;515(7526):274-8.
- Gonzalez C et al., Modeling amyloid beta and tau pathology in human cerebral organoids. Mol Psychiatry. 2018 Dec;23(12):2363-2374.
- Cakir B et al., Engineering of human brain organoids with a functional vascular-like system. Nat Methods. 2019 Nov;16(11):1169-1175.
- Zhang W et al., Microglia-containing human brain organoids for the study of brain development and pathology. Mol Psychiatry. 2023 Jan;28(1):96-107.
- Bredenoord AL et al., Human tissues in a dish: The research and ethical implications of organoid technology. Science. 2017 Jan 20;355(6322):eaaf9414.
